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低總有機碳（TOC）測定的樣品瓶準備準則

島通 — Mon, 05 Feb 2024 02:35:52 +0000

目的

美國藥典USP 23要求，對于純化水（PW）和注射用水（WFI），應使用總有機碳（TOC）含量測定替代易氧化物測試。為支持使用自動進樣器在實驗室檢測TOC，最小化并去除來自樣品瓶及樣品準備過程的背景碳，非常關(guān)鍵。

適用范圍

本文設(shè)計用于協(xié)助制藥公司遵循水質(zhì)量的建議規(guī)格，并檢驗了幾種不同的樣品瓶和玻璃器皿清洗方法。

在樣品瓶中進行總碳分析時，背景污染可有多種不同的來源。最大的潛在背景碳含量來源之一，可以直接來自用于樣品瓶漂洗和樣品制備的水源。為了進行此測定，可使用Sievers^?在線TOC分析儀直接檢測水源中的總有機碳（TOC）含量。如果水源是商品瓶裝水，則應從容器直接取樣進行該分析。如果水源為實驗室水系統(tǒng)，充注1升干凈的玻璃燒瓶并從該燒瓶取樣進行分析。表1顯示了使用這些技術(shù)在Sievers分析儀上檢測得到的結(jié)果。

表1 不同低TOC水及取樣方法比較

當水轉(zhuǎn)移到燒瓶和樣品瓶內(nèi)時很容易被污染，正如以上所示，Sievers分析儀檢測結(jié)果顯示，水轉(zhuǎn)移到燒瓶中的TOC含量更高。如果可能的話，檢驗所選水源類型，以顯示其具有穩(wěn)定的低TOC。

污染的第二個主要來源可來自樣品瓶和清洗步驟。為了測定TOC背景污染的初始程度，請使用強烈的清洗步驟。在科學界廣泛使用的清洗實驗室玻璃器皿的方法是鉻酸溶液（Sievers分析儀技術(shù)方案914-80005），已經(jīng)被從美國藥典的實驗室玻璃器皿清洗<1051>章中去除。使用該步驟清洗的樣品瓶和其他玻璃器皿將獲得較低的TOC背景污染。在獲得較低的背景污染之后，需要慎重檢驗更溫和的清洗步驟以獲得同樣的結(jié)果。這里所檢驗的腐蝕性最小的化學清洗步驟是CIP-100洗滌劑。作為清洗劑的替代方案，可使用馬弗爐清洗玻璃器皿。馬弗爐工藝需要的人工更少，但初始設(shè)備成本巨大。如表2所示，硫酸清洗、馬弗爐和CIP-100洗滌劑清洗過程與鉻酸清洗過程的結(jié)果相當。CIP-100洗滌劑的一個優(yōu)點是只需要10次漂洗，而與之相比，其他清洗劑需要15或20次漂洗。Alconox實驗室洗滌劑不建議作為低TOC工作的清洗劑。

表2 試管清洗的不同清洗方案比較

當表2中所使用的樣品瓶，加入足夠的苯醇醚（Octoxynol）（Triton X-100），形成當充滿去離子水時50 ppm（以碳計）的溶液，這時的清洗是有挑戰(zhàn)性的。使這些標準添加溶液在各樣品瓶中干燥，然后進行各種清洗步驟。

當細菌污染成為問題時，微生物群落存在類似的情況。在這里開發(fā)了無菌化技術(shù)，以應對微生物工作中遇到的交叉污染問題。

此概念可部分適用于碳樣品的制備。例如，適合碳樣品制備的無菌化概念為：

避免直接觸摸墊片、移液管、自動進樣器針和其他與樣品直接接觸的設(shè)備；

制備樣品時，避免對著它們呼吸；

避免采集前幾毫升的樣品流，采集樣品前等待，直到一些液體經(jīng)過并凈化管道；

當將樣品瓶載入自動進樣器時避免接觸覆蓋樣品瓶的隔膜。

第二種意見是僅使用新樣品瓶進行TOC分析。這種做法費錢費力，因為這些新樣品瓶需要進行15次漂洗的準備步驟。使用此方法獲得的TOC值列在表3中。而另一種方法是購買制造商預清洗的樣品瓶。然而此處列出的樣品瓶，供應商沒有直接檢測其TOC，而是檢測其揮發(fā)性有機化合物。因此，沒有保證其最大TOC含量。這些預清洗的樣品瓶充注Sievers低有機物去離子水，并在儀器上進行分析。結(jié)果如表4所示。

表3 新試管的漂洗與測試

表4 預清潔試管充滿并測試

減小背景碳污染的第三步是遵守嚴格的制備技術(shù)。特別小心地處理與樣品接觸的試劑和設(shè)備，因為碳污染無處不在。

例如，儲存在塑料袋中的墊片，如果手伸入內(nèi)部時，可能受到殘留的手紋油的污染。表5顯示了使用故意被手紋直接污染的隔膜時更高的TOC含量。右列顯示了在樣品制備時上下表面皆有觸摸的隔膜。碳污染量是樣品制備時與臟手或表面接觸程度的反映。

表5 樣品制備時無菌相對非無菌化墊片觸摸

結(jié)論

在樣品制備的三個方面敘述了背景碳的潛在原因。要在低碳背景污染下獲得穩(wěn)定的TOC結(jié)果，水、樣品瓶和樣品制備方法都必須仔細地監(jiān)控。

除了上述幾種樣品瓶的使用外，我們還向您推薦使用Sievers^?經(jīng)認證的TOC樣品瓶。我們提供的樣品瓶包括普通TOC認證樣品瓶、特種涂層樣品瓶、預酸化樣品瓶、藍色認證樣品瓶等，不同的樣品瓶有不同的適用場景，可滿足您的各種應用，提高您對TOC檢測質(zhì)量的信心。這些樣品瓶可靠、經(jīng)濟、超潔凈，經(jīng)過認證，并且具備可追溯性。

Sievers認證的TOC樣品瓶不僅可用于Sievers品牌TOC分析儀還適用于其他大部分品牌的TOC分析儀。

Sievers認證（<10 ppb TOC）的樣品瓶

?可靠的質(zhì)量保證?

符合法規(guī)檢測的正確選擇

每次檢測都能獲得準確的TOC結(jié)果

預清潔并經(jīng)認證（<10 ppb TOC）
擁有我們的超標結(jié)果OOS調(diào)查作為后盾

電導率和TOC兩用（DUCT）樣品瓶

?同時進行檢測?

適用于同時進行階段1電導率和TOC合規(guī)性檢測

使用單個樣品瓶進行自動檢測，節(jié)省時間，省去樣品處理，提高數(shù)據(jù)可靠性

特種鍍膜玻璃和隔墊，無離子析出，經(jīng)認證（<10 ppb TOC）

擁有我們的超標結(jié)果OOS調(diào)查作為后盾

預酸化樣品瓶

?用于粘性蛋白質(zhì)和肽?

在清潔驗證應用中提高蛋白質(zhì)回收率

防止蛋白質(zhì)和肽粘附在樣品瓶表面

可用于清潔驗證擦拭樣品（樣品瓶內(nèi)預填充了經(jīng)酸化的水）或最終的淋洗樣品

擁有我們的超標結(jié)果OOS調(diào)查作為后盾

藍色認證樣品瓶

?用于潔凈室?

在受控環(huán)境中使用

無紙質(zhì)包裝，在ISO 7潔凈室中生產(chǎn)

為Sievers認證的樣品瓶、電導率和TOC兩用（DUCT）樣品瓶和預酸化樣品瓶提供藍色認證包裝

擁有我們的超標結(jié)果OOS調(diào)查作為后盾

以上不同種類的樣品瓶適用于各類不同的制藥應用，每種樣品瓶有多種數(shù)量規(guī)格包裝，滿足您的不同需求！

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分析方法驗證：在制藥行業(yè)中采用TOC方法進行清潔驗證

島通 — Mon, 05 Feb 2024 02:25:37 +0000

尋求改進質(zhì)量和提高效率的藥品生產(chǎn)商對使用Sievers^??總有機碳（TOC）分析儀進行清潔驗證的興趣越來越濃。大多數(shù)制藥或生物科技廠家目前都配有TOC分析儀以符合美國藥典USP、中國藥典ChP的水檢測要求，以放行純化水或注射用水用于清潔或生產(chǎn)過程。因此，大多數(shù)廠家已經(jīng)擁有用于清潔驗證的TOC測定方法。

TOC是FDA認可的一種方法^①，用于評估所給樣品中所有含碳的化合物，以確保所有設(shè)備的清潔都符合所建立的清潔標準。TOC分析允許開發(fā)一種方法，用于檢測由化合物、分析物或殘留物通過直接（擦拭）或間接（沖洗）取樣而形成的碳濃度。潛在目標殘留物包括藥物活性成分（API）、藥品賦形劑、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)副產(chǎn)品和清潔劑或成分。

1996年，國際協(xié)調(diào)會議（ICH）在FDA（CDER & CBER^②）的協(xié)助下，創(chuàng)建了指導文件《Q2B：分析步驟的驗證》。該文檔的目的是為制藥公司如何考慮清潔驗證分析程序的各種驗證特征提供參考。本文提供了與下列參數(shù)相關(guān)的多個實例，這些實例均與TOC方法驗證有關(guān)，因而此應用說明呼應了Q2B指導文件：

檢出限和定量限

確定分析物的準確度和精確度

線性和回收百分比

分析方法的穩(wěn)固性^③

檢出限和定量限

檢出限（LOD）用于評估何時信號是儀器噪音的結(jié)果還是化合物的反應。LOD被視為樣本中分析物的最低檢測量，但沒有必要的足夠的統(tǒng)計確定性來定量。

定量限（LOQ）是對數(shù)據(jù)有意義還是無意義提供指導而建立的值。低于LOQ的儀器反應表示存在有機物，但無法定量實際濃度。分析儀中的讀數(shù)高于已建立的LOQ則被視為可定量或有意義的數(shù)據(jù)。

為了確定背景TOC的濃度并推導出用于清潔驗證方案的LOD和LOQ，必須準備低TOC的水空白或棉簽空白（如果適用）來計算實驗中水和小瓶的碳成分。一旦已經(jīng)從這些樣本中確定了標準偏差，則通常是將標準偏差分別乘以3和10來獲得LOD和LOQ^④。

確定分析物的準確度和精確度

了解TOC分析方法驗證中準確度和精確度的區(qū)別非常重要。準確度與測得值和分析物的真實值的接近程度相關(guān)。通常，準確度是計算儀器驗證時測得的標準品的TOC濃度與預期的標準品TOC濃度的差值百分比（即+7%）所得。

精確度通過標準偏差或RSD（相對標準偏差）度量。精確度與所給樣本的多個分析結(jié)果相互之間的接近程度相關(guān)。

在TOC方法驗證期間，通過分析加了（添加）已知濃度的目標殘留物的樣品可以測定準確度和精確度，并可以評定差值百分比和RSD。ICH文件推薦至少在三個濃度級別上至少進行九次測定來評估準確度和精確度，這三個濃度級別涵蓋了儀器的指定范圍^⑤。

線性和回收百分比驗證

通常，線性測試校驗儀器反應值是否與所研究分析物的濃度具有線性關(guān)系。圖1演示了TOC濃度范圍從1.00 ppm到7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的線性關(guān)系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知濃度的BSA。這個例子演示了理論濃度（x軸）對所測得的濃度（y軸）作圖所得到的兩者之間的線性關(guān)系，y=(m)x+b。分析儀的反應值與所研究化合物的相關(guān)系數(shù)（R2）應大于0.97。

圖1. 數(shù)據(jù)使用Sievers實驗室TOC分析儀獲得

為了確定TOC方法用于分析目標殘留物的適用性，有必要確定分析方法可達到的回收率。以下例子使用CIP-100制備已知TOC度的溶液，并將已知量的樣本放到不銹鋼片上，演示了直接取樣方法。在BSA的例子中，在不銹鋼片上添加三個遞增濃度的CIP-100清潔液，擦拭不銹鋼片，然后將此棉簽放到已知量的低TOC水中。表1提供了從不銹鋼片表面獲得的回收百分比結(jié)果。

分析方法的穩(wěn)固性

與實際回收率同樣重要的是，用于確定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重現(xiàn)性或穩(wěn)健性。在清潔驗證方法開發(fā)中穩(wěn)固性是指結(jié)果不受方法中參數(shù)、或樣本之間的小而微妙的變化的影響的能力。還提供了正常使用期間的可靠性指示（例如各個分析員的取樣方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重復性也同等重要或更為重要，并在整個方法開發(fā)期間一直需要對回收率進行檢測。表1和表2提供了CIP-100棉簽回收率分析信息，由兩個不同的分析員測試樣本間的變化。

要考慮的最后幾點

評估制藥產(chǎn)品質(zhì)量水平的測試步驟要遵從各項要求。具體到清潔驗證來說，當前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于評估藥品是否符合已建立規(guī)范的測試方法必須滿足準確度和可靠性的合適標準^⑦。

同時考慮到分析方法的驗證是通過實驗室研究建立的過程，本應用說明中說明的（TOC）方法的性能特征滿足計劃進行的分析應用的某些要求，例如符合藥典的水排放和清潔驗證。

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液相色譜LC與TOC聯(lián)用: Sievers M9 SEC檢測器

島通 — Thu, 01 Feb 2024 03:12:03 +0000

Sievers^??M9 SEC是一款特殊改裝的Sievers M9總有機碳TOC分析儀，設(shè)計用作溶解有機碳（Dissolved Organic Carbon，DOC）檢測器，連接到高性能體積排除色譜系統(tǒng)（Size Exclusion Chromatography，SEC）。

背景介紹

2002年的《環(huán)境科學技術(shù)雜志》文章（Her et al., 2002年）首次描述M9 SEC，從此研究人員開始廣泛采用M9 SEC來分離和定量溶解在水中的各種天然有機物（NOM）的分子量組分。由于某些分子量的有機物可能會污染膜，在氯化飲用水之后極易轉(zhuǎn)變?yōu)槿u甲烷（THM），并且干擾微電子制造過程，或加快鍋爐腐蝕，因此人們可以通過量化這些有機物的組分來優(yōu)化各種水處理工藝。

一些有機物分子在UV光譜段沒有吸收，它們不會被檢測。這些分子當中的一些在水處理工藝中非常重要，因為它們會造成問題，如多聚糖olysaacharide等。如下圖所示，TOC檢測器捕捉到更多的組分。

M9 SEC通過捕獲所有有機碳組分，而不僅僅是具有UV信號的組分，增強了HPLC SEC UV分析?？梢愿玫亓私鈽悠诽卣?，有助于作出工藝決策。

TOC作為LC檢測器的優(yōu)勢：

不會錯過任何一個有機組分

TOC檢測限到ppb級別，最高的靈敏度

Sievers M9 SEC檢測器

十多年來，研究人員手動改造了前一代Sievers 800型和900型TOC分析儀?，F(xiàn)在Sievers直接推出M9 SEC檢測器，發(fā)貨時帶有所有必要的改裝部件，可以用作SEC檢測器，也可以轉(zhuǎn)換成一臺普通的TOC分析儀進行校準。

M9 SEC的主要改進內(nèi)容包括：

增強了信噪比，改進低濃度檢測

改進了對潛在干擾的排除

享有原廠保修和售后服務

M9 SEC必須同已有的高性能體積排阻色譜系統(tǒng)一起使用，該系統(tǒng)需帶有適當?shù)牧姿猁}緩沖液流動相。在連接和使用M9 SEC檢測器時，需有特殊應用的層析柱、數(shù)據(jù)采集軟件、以及其他部件。

HPLC SEC系統(tǒng)中M9 SEC的示意圖

Sievers M9 SEC檢測器的規(guī)格

Sievers M9 SEC便攜式溶解有機碳（DOC）檢測器是一種改造的M9e便攜式TOC分析儀，可作為HPLC SEC系統(tǒng)的一部分，通過分離和定量所有有機碳組分來加強分析能力。

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參考文獻

Her, N., G. Amy, D. Foss, J. Cho, Y. Yoon, P. Kosenka. (2002). “Optimizing of method for detecting and characterizing NOM by HPLC – size exclusion?chromatography with UV and on-line DOC detection.” Environ. Sci. Technol. 36: 1069–1076. Allpike, B., A. Heitz, C. Joll, R. Kagi. (2005). “Size exclusion?chromatography to characterize DOC removal in drinking water treatment.” Environ. Sci. Technol. 39: 2334-2342.

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